La vía de señalización WNT ayuda a las células a crecer y dividirse. Cuando funciona de forma descontrolada, impulsa varios tipos de cáncer. Bloquearla sin dañar tejidos normales ha sido un problema durante décadas.

Un estudio publicado en Nature Chemical Biology por el laboratorio de Lukas Dow, del Weill Cornell Medicine, propone una vía más selectiva.

Conceptos clave: vía WNT y letalidad sintética

La vía WNT regula cómo las células de tejidos como el intestino se multiplican y se diferencian. Cuando está activada de forma permanente, las células siguen dividiéndose sin control.

La letalidad sintética ocurre cuando perder dos genes a la vez mata a una célula, pero perder solo uno no. Aquí la idea es que el tumor ya perdió un gen, así que depende del otro; bloquear el otro lo mata a él, pero no a las células sanas que tienen los dos.

Dos enzimas que se cubren entre sí

La vía WNT depende de dos enzimas, TNKS1 y TNKS2. Normalmente, cada una puede hacer el trabajo de la otra, y bloquear ambas afecta a los tejidos sanos.

Muchos tumores pierden el gen de TNKS1 durante su desarrollo, porque forma parte de una gran deleción en el cromosoma 8p. Pierden esa copia sin morir, pero quedan dependientes de TNKS2.

Un inhibidor más selectivo

Los químicos diseñaron un compuesto que inhibe TNKS2 unas 30 veces más que TNKS1. Como los centros activos de ambas enzimas son casi idénticos, esa diferencia fue un reto.

En cultivos celulares, el compuesto frenó el crecimiento de células tumorales con pérdida parcial o total de TNKS1. Las células con las dos copias normales no se vieron afectadas.

Dónde podría servir

Según el grupo, la señalización WNT está activada en casi todos los cánceres colorrectales y en más de la mitad de los de mama. También aparece en hígado, pulmón, próstata, piel, hueso y tumores ginecológicos.

Por eso el mecanismo podría aplicarse a varios tipos de cáncer, siempre que la pérdida de TNKS1 aparezca en ellos.

Rigor científico y estado de la investigación

El trabajo es preclínico: se hizo en células y el compuesto no ha sido probado en personas. Los autores mencionan que los inhibidores de TNKS anteriores causaron toxicidad limitante en ensayos clínicos.

El grupo quiere desarrollar un compuesto de nueva generación con mejores propiedades para un fármaco. Antes de cualquier ensayo, hay que comprobar la seguridad en tejidos normales de organismos completos.

Desenlace

El estudio muestra que un defecto propio del tumor puede convertirse en su punto débil. Si el compuesto mantiene su selectividad en modelos más complejos, el enfoque podría llegar a pacientes en unos años, aunque todavía falta un largo camino.